小新今年5岁了，不要以为他是那种懵懂无知的小孩，他其实人小鬼大，喜欢漂亮的姐姐，收养了一条棉花糖一样的流浪狗——小白，还经常讲些无厘头的黄色笑话。小新的妈妈美伢是一个全职主妇，粗心而又有点神经质的她经常被小新捉弄得七窍生烟，爸爸野原亦经常被这两母子搞得晕头转向。 《蜡笔小新》的作者以一个5岁小童的眼光，40岁的成年人的心态去观察这个大千世界，看到了许多光怪陆离的景象，小新一家的幽默故事亦由此产生。
有尾一族想要占领地球，企图统治人类，梦野博士为了阻止其野心，创造出科学战队来拯救人类。
在参拜母亲坟墓的回程途中，真嗣和葛城美里遭遇了第七使徒的攻击，关键时刻2号机势如破竹挫败对手，真嗣也由此结识了2号机的操纵者式波·明日香·兰格蕾，与沉默寡言的绫波丽不同，明日香自信张扬，甚至有些自大，在和真嗣相处的日子里，彼此闹出不少的笑话，他们三人分别驾驶着零号机、初号机和2号机，抵抗了第八使徒猛烈的攻击，在这一过程中，淡淡的情愫悄然在这三个青年男女的心中萌生，不久后，第九、十使徒相继降临，真嗣他们面临着生与死的残酷考验。
