小新今年5岁了，不要以为他是那种懵懂无知的小孩，他其实人小鬼大，喜欢漂亮的姐姐，收养了一条棉花糖一样的流浪狗——小白，还经常讲些无厘头的黄色笑话。小新的妈妈美伢是一个全职主妇，粗心而又有点神经质的她经常被小新捉弄得七窍生烟，爸爸野原亦经常被这两母子搞得晕头转向。 《蜡笔小新》的作者以一个5岁小童的眼光，40岁的成年人的心态去观察这个大千世界，看到了许多光怪陆离的景象，小新一家的幽默故事亦由此产生。
故事发生在一个名为“弗洛尼尔德”的架空世界之中，迦雷特狮子团的公主蕾昂米修莉（小清水亚美 配音）带领着她的精锐部队大举入侵邻国比斯科迪共和国，身为共和国的公主，米希奥蕾（堀江由衣 配音）深深的为祖国的未来担忧着，无奈之下，她决心向异世界发出求救的信号，希望那里有人能够成为国家的救星。 泉真红（宫野真守 配音）只是一介平凡的日本少年，然而，正是他受到了米希奥蕾的召唤，来到了弗洛尼尔德，在这里，他结识了个性认真的艾克蕾尔（竹达彩奈 配音）、聪慧过人的利歌塔（水树奈奈 配音）和成熟稳重的尤基卡泽（阿澄佳奈 配音）等人，在和蕾昂米修莉的战斗中，泉真红和伙伴们的羁绊也在加深着。
藏原走（大冢刚央 配音）是一名性格非常内向的大学一年级男生，不善言辞的他总是习惯用跑步来抒发内心里的情感波动。一天深夜，正在跑步的阿走遇见了名叫清濑灰二（丰永利行 配音）的男子，这个散发着独特魅力的男人主动向阿走搭话，并且向阿走介绍了他所居住的名为竹青庄的公寓。 就这样，阿走在半推半就之下成为了竹青庄的第10名住户。虽然日常打打闹闹但相互非常信赖的城太郎兄弟、被称之为神童，但阿走却觉得他有些古怪的杉山高志（内山昂辉 配音）、热衷于看电视猜谜节目的坂口洋平（北泽力 配音）、性格轻浮却异常讨厌烟味的高材生岩仓雪彦（兴津和幸 配音），和阿走共享着这幢破旧的公寓的，是这些性格稀奇古怪的人们。
在艾伦他们居住的帕拉迪岛之外，还存在一个其他人类居住的世界。当中一个国家「玛雷」与其他各国爆发战争。陷入苦战之际，他们决定要攻进帕拉迪岛，把「始祖的巨人」抢过来。在这里又看到另一群孩子们拼命求生存的身影……
